Ngay từ khi còn học phổ thông, ông đã học nghệ thuật diễn xuất tại Đại học Houston. Chưa tốt nghiệp phổ thông, Quaid đã bỏ học và tới Los Angeles, California để theo đuổi nghiệp diễn. Cuộc sống ban đầu khá chật vật, nhưng rồi mọi thứ đã khác đi kể từ khi ông nhận được vai diễn trong phim Breaking Away vào năm 1979. Sau đó, ông bắt đầu được chú ý với phim The Right Stuff (1983).

Quaid tham gia cả phim hài và phim kinh điển, dù ở thể loại nào ông cũng thể hiện mình là một diễn viên tài năng. Nghiệp diễn của ông dường như đã đạt tới đỉnh cao nhất trong nửa cuối thập kỷ 80, với những vai diễn để đời trong Enemy Mine, Innerspace và Great Balls of Fire.

Đầu thập kỷ 90, dù cứng rắn và bản lĩnh nhưng Quaid đã gục ngã trước sự cám dỗ của ma túy. Cocaine đã khiến cho sự nghiệp của ông tụt dốc không phanh vào những năm đó. Sau khi cai nghiện thành công, Quaid tiếp tục sự nghiệp và ánh hào quang lại quay trở lại với ông trong những năm cuối thập kỷ 90.

Ngoài việc đóng phim, Quaid còn là một nhạc sĩ và đã thành lập một ban nhạc có tên là Shark. Ông từng viết lời bài hát cho 3 bộ phim mà ông tham gia. Ngoài ra ông còn hoàn thành khoá học lái máy bay với tấm phim công.

Quaid cũng là một tay golf có hạng. Năm 2005, tạp chí Golf Digest đưa ông vào danh sách những tay golf hàng đầu tại Hollywood. Ông còn lập ra một giải đấu từ thiện có tên "Dennis Quaid Charity Weekend", nơi quy tụ nhiều nhân vật nổi tiếng, với mục đích quyên góp tiền cho trẻ em nghèo và tàn tật.

Năm 2009, ông tham gia bộ phim G.I. Joe: Rise of Cobra (do Stephen Sommers đạo diễn) với vai diễn General Hawk.